证券研究所 平 证券研究所 KRAS抑制剂的开发充满挑战,主要原因有三:(1)RAS分子在皮摩 水平即与胞质中丰 的GTP具有高 和力, 得分子竞 性抑制开发难度大;(2)与其 具有靶向抑制剂的分子不同,KRAS蛋白 积 ,表面光滑几乎没有适合 分子结合的口袋;(3)RAS通路具有多个上游和下游调控因子,这 致出现不同耐药机制和旁路 号来克服药物的抑制效力。2013年科学 Ostrem 等 在 KRAS G12C 突变蛋白的开关Ⅱ区发现 变构结合 点,而该开关Ⅱ口袋 存在 G12C突变蛋白,引发出针 KRAS G12C抑制剂的开发思路在 :KRAS G12C突变(KRAS 12 甘氨酸变成半胱氨酸)引入半胱氨酸易形成共 键的特性, 分子抑制剂不可逆靶向结合半胱氨酸残基。