图表11KRAS在肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、胰腺癌（PDAC）突变情况
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证券研究所 平 证券研究所 KRAS抑制剂的开发充满挑战，主要原因有三：（1）RAS分子在皮摩 水平即与胞质中丰 的GTP具有高 和力， 得分子竞 性抑制开发难度大；（2）与其 具有靶向抑制剂的分子不同，KRAS蛋白 积 ，表面光滑几乎没有适合 分子结合的口袋；（3）RAS通路具有多个上游和下游调控因子，这 致出现不同耐药机制和旁路 号来克服药物的抑制效力。2013年科学 Ostrem 等 在 KRAS G12C 突变蛋白的开关Ⅱ区发现 变构结合 点，而该开关Ⅱ口袋 存在 G12C突变蛋白，引发出针 KRAS G12C抑制剂的开发思路在 ：KRAS G12C突变（KRAS 12 甘氨酸变成半胱氨酸）引入半胱氨酸易形成共 键的特性， 分子抑制剂不可逆靶向结合半胱氨酸残基。
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