图6、BTKPROTAC（P13I）对BTK的降解具有选择性
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另一方面，由于 PROTAC相关的三元复合物形成需要一定的结构空间，因此原本小分子抑制剂会脱靶（off-target）结合的非靶蛋白，则难以被相应的 PROTAC降解。例如，EGFR小分子抑制剂奥希替尼，则具有约 31个脱靶结合位点；而相应的一种 EGFR PROTAC 分子如 CFT8919特异性降解 EGFR L858R。相似的靶点选择性差异情况也在 BTK小分子抑制剂和 BTK PROTAC之间得到体现，伊布替尼脱靶结合 ITK、EGFR等非靶蛋白，而基于伊布替尼开发的 BTK PROTAC如PI13I，对 BTK具有高度靶点选择性降解能力，而对 EGFR、ITK等非靶靶点不具有降解活性。
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