B细胞免疫耐受丧失是系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、重症肌无力（MG）等多种自身免疫性疾病的共同诱因。B细胞耗竭疗法（BCDT）通过靶向B细胞表面特定抗原耗竭清除B细胞，减少炎症反应。相较于传统单抗，TCE双抗及CAR-T能够更深度、更持久地清除B细胞，实现持续治疗B细胞介导自免疾病的目的。2024年以来，Blinatumomab治疗多重耐药RA、多款CD19/BCMA CAR-T治疗SLE/MG的早研数据陆续读出，疗效优异，为现有疗法均耐药的自免患者提供了全新治疗方案，技术路线前景持续明确。
BCDT技术演进——从单抗到双抗/CAR-T的代际跨越
B细胞耗竭疗法（BCDT）的核心逻辑是清除致病性B细胞。传统CD20单抗（如利妥昔单抗）已在RA、SLE等自免疾病中应用，但存在应答率有限、复发率高等局限。TCE双抗通过同时靶向B细胞表面抗原和T细胞CD3，桥接T细胞与B细胞，激活T细胞杀伤功能实现B细胞耗竭。CAR-T则通过基因改造T细胞使其表达靶向B细胞抗原的嵌合抗原受体，实现更精准、更持久的B细胞清除。
与单抗相比，双抗和CAR-T的核心优势在于：①深度清除——可穿透淋巴组织清除组织驻留B细胞；②持久性——CAR-T可在体内长期存活形成“活体药物”；③克服耐药——对CD20单抗耐药患者仍有效。2024年BD交易热度印证了MNC对这一技术路线的高度认可——默沙东7亿美元首付款引进同润生物CD3/CD19双抗、GSK 3亿美元首付款引进恩沐生物CD3/CD19/CD20三抗。
双抗临床验证——Blinatumomab开辟RA治疗新路径
2024年4月，安进CD3/CD19双抗Blinatumomab治疗难治性RA的临床研究发表在Nature Medicine。6名患者大部分为甲氨蝶呤、TNF-α单抗、IL-6单抗、JAK抑制剂等多重耐药患者。经Blinatumomab给药后，外周血B细胞大量减少，12周后压痛关节数（TJC）从9降至0.5、关节肿胀数（SJC）从9降至1、DAS28-CRP从4.72降至2.28，所有患者均达临床缓解。
安全性方面无SAE事件，最常见不良反应为体温升高、CRP增加、心跳过速等。Blinatumomab的临床证据表明，TCE双抗在自免领域的应用不局限于血液瘤，在RA等传统自免疾病中同样具备治疗潜力。目前全球已有多款双抗/多抗布局自免赛道，靶点覆盖CD3/CD19/CD20/BCMA/CD38等，适应症覆盖SLE、RA、LN、MG、SSc等多个领域，Blinatumomab的成功为后续管线的临床推进提供了重要的概念验证。
CAR-T自免临床进展——SLE/MG数据读出，疗效确定性增强
2024年CAR-T在自免领域的临床数据集中读出，疗效确定性持续增强。CD19 CAR-T方面，药明巨诺瑞基奥仑赛治疗中重度SLE，3月随访后100%患者达SRI-4指标，25M剂量组3例患者SELENA-SLEDAI评分由基线8-14分降至0或1分，全部停用激素及免疫抑制剂；诺华YTB-323治疗SLE，SLEDAI和PhGA显著降低，自身抗体、补体水平和蛋白尿均有改善；BMS CC-97540治疗5-8线经治SLE，停药后所有患者SLEDAI评分显著改善，大多数SLEDAI域评分为0。
BCMA CAR-T方面，Cartesian Therapeutics Descartes-08治疗MG的Ⅱ期临床达到主要终点——71%治疗组患者MGC评分改善≥5分（vs 安慰剂25%），p=0.018，且无CRS或ICANS病例；驯鹿/信达伊基奥仑赛治疗MG患者持续18个月临床改善。CD19和BCMA两大靶点的CAR-T在SLE、MG等严重自免疾病中均展现出明确的疗效信号，CAR-T从肿瘤向自免的适应症拓展正快速推进。
双抗/CAR-T vs 传统单抗在自免治疗中的对比| 维度 | 传统CD20单抗 | TCE双抗 | CAR-T |
|---|
| B细胞清除深度 | 中等 | 深度 | 深度持久 |
| 组织穿透性 | 有限 | 较好 | 可穿透淋巴组织 |
| 体内持久性 | 数周-数月 | 数周 | 数年（活体药物） |
| 耐药患者有效性 | 有限 | 有效 | 有效 |
| 自免临床阶段 | 已上市 | 早研/I期 | I/II期 |
