肿瘤治疗正在经历从“单药精准”到“联合强化”的范式迁移——EGFR三代TKI从单药走向联合化疗，免疫治疗从单药走向双免疫联合，MSI-H结直肠癌从化疗走向“免疫优先、去化疗”。丁香园Insight报告指出，下一代肿瘤治疗的核心命题已经不是“找到更多靶点”，而是“把已知标志物的治疗价值最大化”——通过全程监测、联合治疗和AI赋能，将标志物驱动治疗从静态的“单次检测、单药使用”升级为动态的“持续监测、多药协同、个体化决策”。
从单药精准到机制驱动的联合强化
EGFR治疗路径清晰地展示了从单药精准到联合强化的演进逻辑。一代TKI时期是“单药精准”的起点——发现EGFR突变后，单药TKI相比化疗显著延长PFS。三代TKI时代则走向“联合强化”——奥希替尼+含铂双药化疗（FLAURA2）mOS达47.5个月（对照组37.6个月），埃万妥单抗+兰泽替尼（MARIPOSA）mPFS达23.7个月（对照组16.6个月）。联合治疗的本质是通过协同机制延长耐药时间、提升疗效深度。
CLDN18.2的治疗演进更具范式意义——单抗完成靶点验证后，双抗、ADC、CAR-T多平台同步推进。这不再是“找到靶点→开发单药→迭代升级”的线性逻辑，而是“靶点验证→多技术平台并行开发→竞争性推进”的加速模式。同一靶点的治疗价值在不同技术维度上被同时挖掘，大幅缩短了从靶点发现到多线治疗方案形成的时间周期。
全程标志物监测指导动态决策——从“静态检测”到“动态管理”
标志物驱动治疗的下一阶段升级方向是“全程监测、动态决策”。ctDNA“疗效动态管理”在dMMR/MSI-H患者中已获得初步验证——一项研究入组32名II/III期dMMR/MSI-H患者，基于TMB水平分层决定术前用药周期，治疗前移后pCR达59%，ctDNA状态可预测pCR，随访32.9个月所有患者均无复发。
这一策略的核心价值在于：将标志物的作用从“一次检测、一次用药”升级为“持续监测、动态调整”。ctDNA可以实时反映肿瘤负荷变化、耐药信号出现和治疗效果，为后续治疗决策提供动态依据。这意味着标志物驱动的治疗不再是一锤子买卖，而是贯穿全病程的闭环管理体系。
AI赋能标志物识别与疗效预测——更可靠的弱信号识别
在标准化、定量化、弱信号识别、批量处理的场景中，AI有望比人工更可靠。报告对比了来自Nucleai、PathAI、4DPath、BostonGene、AstraZeneca、Panakeia、Lunit、Indica Labs和Caris Life Sciences的十种AI模型在HER2表达识别中的表现。10个模型的总体一致性为65%，模型与病理学家的一致性也为65%。
HER2 IHC3+、2+、1+、0的一致性分别为88%、64%、60%、62%。这意味着AI在极端表达（HER2 3+和0）的识别上与病理学家高度一致，但在中间状态（1+和2+）的识别上仍有提升空间。HER2低表达（1+和2+）是ADC药物（如德曲妥珠单抗）的核心适用人群，AI在弱信号识别上的表现将直接影响患者筛选的准确性和治疗效果。随着AI模型的持续优化，其在标志物识别的中间状态上的准确性有望持续提升。
从“不可成药”到“可干预”——下一代技术的核心命题
报告提出了一个关键判断：强驱动、易成药标志物日趋稀缺，如何把机制相关标志物转化为可干预、可递送、可验证的成熟治疗靶点，是下一代技术发展的核心命题。
这需要三个维度的协同突破。一是靶点可及的扩展——PROTAC将“不可成药”靶点变为可清除靶点，RNA靶向干预将表观遗传调控靶点变为可沉默靶点，基因编码抗体降低抗体的生产和递送门槛。二是杀伤深度的提升——ADC走向双载荷和多靶向设计，双抗走向三特异性和多机制协同。三是动态管理的实现——ctDNA监测结合AI预测，将标志物从“静态生物标记”升级为“动态治疗指导工具”。
