国联证券研究报告聚焦信达生物IBI363——全球首个进入II期临床的IL-2Rα偏向PD-1/IL-2融合蛋白。在IO经治晚期肺鳞癌患者中，3mg/kg剂量组ORR达50.0%、DCR 88.9%，即使在PD-L1 TPS<1%人群中ORR仍达36.4%，展现克服免疫耐药的潜力。在既往免疫治疗失败的黑色素瘤中（37例可评估），ORR 29.7%、DCR 73.0%，2024年9月获FDA快速通道资格。IBI363独辟蹊径的α-bias设计（保留CD25结合能力）与罗氏等βγ-bias路线形成鲜明分化，正引领免疫疗法新风向。
α-bias vs βγ-bias：IL-2药物设计的路线分化
天然IL-2通过高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ）刺激Treg维持免疫平衡，通过中间亲和受体（IL-2Rβγ）激活效应T细胞和NK细胞。传统βγ偏向IL-2（如罗氏FAP-IL2v、Nektar NKTR-214）通过基因突变削弱CD25结合，试图减少Treg激活，但临床均以失败告终。
信达生物研究发现，βγ偏向IL-2主要扩展CD25-旁观T细胞，而非肿瘤特异性效应T细胞（TST），导致抗肿瘤效果不足。活化/衰竭的CD8+T细胞上IL-2Rα（CD25）与PD-1共同高表达。因此IBI363选择α-bias设计：通过N88D突变降低IL-2Rβγ亲和力10-20倍，只激活Treg和PD-1+CD25+的CD8+TST细胞，不激活静息CD8+T细胞和其他CD25-淋巴细胞。
临床前研究显示，IBI363在肿瘤中选择性扩张PD-1+CD25+CD8+T细胞，提高CD8+Teff/Treg比率。外周血中Treg细胞基数低、扩增有限，减轻了全身毒副作用。尽管共表达PD-1和CD25的CD8+T细胞在人类肿瘤CD8+TILs中仅占0.2-5.2%，但其占比与抗肿瘤疗效存在强相关性，指向PD-1+CD25+CD8+T细胞可能是有效治疗肿瘤的关键T细胞亚群。
IO耐药NSCLC：IBI363展现50% ORR的突破性疗效
全球进度领先的PD-(L)1双靶点药物大多开启过IO经治NSCLC临床试验。IBI363在IO经治晚期肺鳞癌患者中展现了极佳的疗效，是目前唯一在IO耐药后线NSCLC中单药ORR超过40%的二代免疫药物。
1/1.5mg/kg Q2W或Q3W剂量组（n=27）与3mg/kg Q3W（n=29）相比，3mg/kg展现最佳ORR和DCR。在3mg/kg剂量组至少随访12周以上或已结束研究的患者中（n=18），ORR为50.0%，DCR为88.9%。在PD-L1 TPS<1%（n=22）和TPS≥1%（n=22）受试者中，ORR分别为36.4%和31.8%，展现PD-L1低表达人群中的潜在优势。
相比而言，其他在研PD-(L)1双靶药物在IO耐药二线NSCLC中的单药ORR仅5%-15%、mPFS 6-7月。依沃西+化疗联用时ORR达40%、mPFS 7.5个月，但≥3级TRAE达54%。IBI363以单药实现50%的ORR，且安全性更优（≥3级TRAE 17.5%），展现“高效低毒”的差异化优势。
黑色素瘤获FDA快速通道资格，填补临床空白
IBI363在既往接受过免疫治疗的黑色素瘤受试者中同样展现鼓舞人心的疗效。2024年6月ESMO全体会议上，37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了1mg/kg IBI363治疗，11例获得客观缓解（1例CR+10例PR），ORR和DCR分别为29.7%和73.0%，黏膜和肢端型黑色素瘤也观察到同等疗效。
全球尚无针对免疫治疗失败黑色素瘤的药物获批，传统化疗±抗血管治疗ORR仅3.8%-6.8%，mPFS不足3个月。IBI363有望填补这一临床空白。2024年9月，IBI363获FDA快速通道资格，用于治疗既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。
信达生物已于2024年6月在国内启动IBI363联合化疗用于IO耐药后NSCLC、胆道癌、食管鳞癌、胃癌、宫颈癌一线及结直肠癌一线治疗的Ib期临床（NCT06468098），有望进一步拓展实体瘤适应症范围和提升治疗效果。IBI363在美国的II期篮式研究（NCT06281678）已于2024年4月启动。
IBI363临床数据与竞品对比（IO耐药后线NSCLC）| 药物 | 靶点 | ORR | DCR | ≥3级TRAE | 临床阶段 |
|---|
| IBI363（3mg/kg） | PD-1/IL-2（α-bias） | 50.0% | 88.9% | 17.5% | II期 |
| 依沃西+化疗 | PD-1/VEGF+化疗 | 40.0% | — | 54.0% | II期 |
| PM8002 | PD-L1/VEGF | 12.5% | 50.0% | 18.0% | Ib/II期 |
| 其它PD-(L)1双靶 | 多种 | 5%-15% | — | — | I/II期 |
投资价值与风险提示
IBI363是全球首个进入II期的α-bias PD-1/IL-2药物，其差异化的α-bias设计、IO耐药NSCLC 50%的ORR、FDA快速通道资格三重催化，使其成为二代免疫疗法中最受关注的资产之一。
建议关注信达生物（IBI363多项注册临床推进，PD-1/IL-2α-bias全球领先，后续联用化疗拓展适应症）。风险提示：样本量偏小（n=18），需更大样本验证；OS数据待成熟；α-bias vs βγ-bias路线之争尚无定论；联用化疗的毒副作用需进一步评估。
