财通证券研究所报告将TSLP靶点列为COPD生物制剂领域最具潜力的方向之一。TSLP位于多个炎症级联反应的顶端，在2型炎症中可直接作用于树突状细胞促进Th2细胞成熟。全球目前共有8款TSLP靶向药物布局COPD适应症。安进/阿斯利康的Tezepelumab虽在全人群中未达主要终点，但亚组分析显示在嗜酸性粒细胞升高患者中疗效显著，获FDA突破性疗法认定。国产药企正快速跟进，荃信生物、康诺亚、正大天晴等均已进入临床阶段。
TSLP作为炎症级联顶端靶点的生物学基础
TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是上皮细胞受到损伤后释放的警报素之一，位于多个炎症级联反应的顶端。在2型炎症反应中，TSLP可直接作用于树突状细胞促进Th2细胞成熟，也可作用于广泛的先天免疫细胞。与IL-33不同，TSLP主要驱动2型免疫反应，其上游位置使其成为干预炎症反应的理想靶点。
TSLP与IL-33在COPD发病中具有协同作用。两者在机体受到过敏原、病毒、污染、机械刺激等外界因素诱导时释放，参与COPD及哮喘等呼吸系统疾病的发生，在炎症进程中发挥重要作用。TSLP靶点的优势在于其作用于炎症级联的最上游，阻断TSLP有望同时抑制下游多条炎症通路。这一机制特性使TSLP靶向药物可能覆盖比IL-4Rα靶点更广泛的患者群体。
Tezepelumab COURSE试验：全人群折戟与亚组曙光
Tezepelumab是目前唯一公布COPD临床数据的TSLP单抗。COURSE试验是一项Ⅱa期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入337例一年内≥2次恶化的COPD成人患者，血嗜酸性粒细胞计数范围广泛。结果显示，与安慰剂组相比，Tezepelumab治疗52周中度或重度COPD恶化的年发生率降低17%，无统计学意义。
但亚组分析带来了新的希望。血嗜酸性粒细胞计数≥150个/μL的患者中重度恶化年发生率降低37%，≥300个/μL的患者降低46%。伴有慢性支气管炎的患者年恶化率降低26%。以上亚组的FEV1和SGRQ评分均有明显改善。基于这些结果，Tezepelumab被FDA授予"突破性疗法"认定。与度普利尤单抗要求的≥300个/μL相比，Tezepelumab在≥150个/μL的患者中即可获益，将覆盖约65%的COPD人群。
IL-33/ST2靶点的警示与TSLP的差异化优势
TSLP靶点的研发需要从IL-33/ST2靶点的挫折中汲取教训。IL-33/ST2靶点近期遭遇了系列挫折：Itepekimab两项Ⅲ期试验"一胜一负"，Astegolimab在Ⅱa期研究中48周急性发作率和FEV1均未达统计学差异，2025年7月Ⅲ期试验同样未达主要终点。
基础研究表明，ST2并非IL-33的唯一信号通路。氧化的IL-33可通过不依赖ST2的RAGE/EGFR信号复合物驱动COPD发病。这可能是ST2单抗无法通过吸烟史等临床特征找到获益人群的根本原因。相比之下，TSLP的作用机制更为直接——通过单一受体发挥作用，不存在类似ST2的替代信号通路问题。TSLP靶点的研发风险相对可控，但也需注意全人群疗效不足的问题，患者分层策略仍是关键。
国产TSLP靶点药物布局与竞争格局
全球TSLP靶点COPD在研药物共8款。跨国企业中，安进/阿斯利康的Tezepelumab处于Ⅱ期并获突破性疗法认定；诺华的Ecelralimab处于Ⅱ期；默沙东的MK-8226处于Ⅱ期。国产企业中，博奥信/正大天晴的BSI045B已进入Ⅱ期；康诺亚/津曼特的CM326处于Ⅰ期；荃信生物/健康元的QX008N处于Ⅰ期；恒瑞医药的SHR-1905处于临床申请阶段；和铂/科伦博泰的HBM-9378处于Ⅰ期。
荃信生物在TSLP靶点的布局最为深入且具有战略性。QX008N（JKN2401）是国内TSLP单抗中COPD研发进度领先的产品，2024年启动Ⅲ期临床。2025年10月，荃信生物与罗氏达成全球独家合作，以10.7亿美元授权TSLP/IL-33长效双抗QX031N。这一交易标志着国产TSLP靶点药物的技术实力获得国际巨头认可。康诺亚的CM326与司普奇拜单抗形成COPD领域的管线接力。TSLP靶点有望成为继IL-4Rα之后第二个在COPD领域取得突破的生物制剂靶点。
| 药品名称 | 研发机构 | COPD最高阶段 | 备注 |
|---|
| Tezepelumab | 安进/阿斯利康 | Ⅱ期（突破性疗法） | 唯一公布临床数据 |
| Ecelralimab | 诺华 | Ⅱ期 | - |
| BSI045B | 博奥信/正大天晴 | Ⅱ期 | 国产进度领先 |
| MK-8226 | 默沙东 | Ⅱ期 | - |
| CM326 | 康诺亚/津曼特 | Ⅰ期 | - |
| QX008N（JKN2401） | 荃信生物/健康元 | Ⅰ期（已启动Ⅲ期） | 国内进度领先 |
| SHR-1905 | 恒瑞医药 | 临床申请 | - |
| HBM-9378 | 和铂/科伦博泰 | Ⅰ期 | 长半衰期优化 |
