开源证券研究报告指出，RNA聚合酶抑制剂已成为抗流感药物研发的绝对主流。自2014年PB1抑制剂法匹拉韦获批上市以来，全球近十年获批的5个抗流感新药均为聚合酶抑制剂，标志着流感创新药研发已全面进入“聚合酶时代”。2025年，中国相继批准了两款PA抑制剂（玛舒拉沙韦、玛硒洛沙韦）以及全球首创新药PB2抑制剂（昂拉地韦）。PA、PB1、PB2三个靶点的全面覆盖，标志着中国在抗流感创新药领域实现了重要跨越。
从M2阻滞剂到聚合酶抑制剂：六十年药物迭代史
抗流感病毒药物在近五六十年间经历了持续的迭代升级。第一代药物为离子通道M2阻滞剂（金刚烷胺、金刚乙胺），但由于流感病毒株已普遍耐药，目前已不建议使用。第二代药物为神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦），是目前应用最广泛的抗病毒药物，通过与NA活性位点可逆性结合，抑制NA的酶功能，阻止病毒子代从宿主细胞表面脱落。
第三代药物为RNA聚合酶抑制剂，抑制病毒RNA在人体细胞内的合成。与前两代药物相比，RNA聚合酶抑制剂具有突变频率低、不良反应较轻等优势，已成为抗流感药物研究的重要靶标。自2014年PB1抑制剂法匹拉韦获批上市以来，全球近十年获批的5个抗流感新药全部属于聚合酶抑制剂。2025年全球已获批的聚合酶抑制剂包括：PA抑制剂巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、玛硒洛沙韦、玛帕西沙韦，PB1抑制剂法匹拉韦，以及PB2抑制剂昂拉地韦。
三靶点全面覆盖：PA、PB1、PB2的差异化竞争
流感病毒RNA聚合酶是由PA、PB1和PB2三个亚基构成的蛋白质复合物。三个亚基各自承担不同功能：PA具有内切核酸酶活性，PB1具有RNA聚合活性，PB2识别并结合宿主5'mRNA帽结构。针对不同亚基的抑制剂具有差异化的作用机制和耐药谱。
PA抑制剂（如巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、玛硒洛沙韦）是目前RNA聚合酶抑制剂中品种最多的类别，通过抑制PA亚基的核酸内切酶活性阻断病毒复制。但PA抑制剂已报道多种耐药突变（如I38T/M/F），儿童耐药发生率更高。PB1抑制剂（法匹拉韦）是最早获批的RNA聚合酶抑制剂，但临床应用相对有限。PB2抑制剂（昂拉地韦）是全球首款靶向PB2的流感新药，通过结合PB2帽结合域抑制甲型流感病毒复制。由于靶点不同，PB2抑制剂的耐药谱与PA抑制剂存在差异，昂拉地韦在临床前研究中呈现出对玛巴洛沙韦耐药病毒株有较好的抑制作用。三靶点全面覆盖为临床提供了差异化的治疗选择。
国产新药收获期：从跟随到全球首创的跨越
2025年是中国抗流感创新药从“跟随式创新”向“全球首创”跨越的关键之年。青峰药业的玛舒拉沙韦片（PA抑制剂）2025年3月获批；众生药业的昂拉地韦片（全球首款PB2抑制剂）2025年5月获批；济川药业的玛硒洛沙韦片（PA抑制剂）2025年7月获批。健康元的玛帕西沙韦、先声药业的玛氘诺沙韦已提交NDA申请。
昂拉地韦的获批具有标志性意义。作为全球首款PB2抑制剂，昂拉地韦的靶点选择不同于已上市的PA抑制剂。钟南山/杨子峰/李迎君教授团队在综述中指出，2025年中国相继批准了两款PA抑制剂与全球首创新药PB2抑制剂，这一系列成果充分体现了中国在抗流感创新药领域的快速发展与重要跨越。中国抗流感药物研发正从Me-too/Me-better向First-in-class迈进，RNA聚合酶抑制剂赛道的国产力量正在全面崛起。
RNA聚合酶抑制剂分类及代表药物| 靶点 | 代表药物 | 研发企业 | 获批状态 | 特点 |
|---|
| PA抑制剂 | 玛巴洛沙韦 | 罗氏/盐野义 | 2018年FDA/2021年中国 | 全球首个PA抑制剂 |
| PA抑制剂 | 玛舒拉沙韦 | 青峰药业 | 2025年3月中国 | 国产首个PA抑制剂 |
| PA抑制剂 | 玛硒洛沙韦 | 济川药业/征祥医药 | 2025年7月中国 | 国产PA抑制剂 |
| PA抑制剂 | 玛帕西沙韦 | 健康元/太景生物 | 已申请上市 | III期症状缓解60.9h |
| PB1抑制剂 | 法匹拉韦 | 富士胶片 | 2014年日本 | 首个聚合酶抑制剂 |
| PB2抑制剂 | 昂拉地韦 | 众生药业 | 2025年5月中国 | 全球首款PB2抑制剂 |
