国联证券研究报告深度对比了PD-1/IL-2融合蛋白的两大技术路线。罗氏为代表的βγ-bias路线（eciskafusp alfa）通过基因突变削弱IL-2与CD25的结合能力，试图减少Treg激活，但前代产品FAP-IL2v和NKTR-214均以失败告终。信达生物独辟蹊径的α-bias路线（IBI363）保留CD25结合能力，只激活PD-1+CD25+的CD8+TST细胞，不激活静息CD8+T细胞。临床前研究显示IL-2wt（α-bias）持续展现更强抗肿瘤效果和更少毒副作用。IBI363在IO耐药NSCLC中ORR达50%，而βγ-bias产品在前代临床中未达预期。PD-1/IL-2的技术路线之争正成为二代免疫疗法最受关注的焦点。
IL-2药物开发的百年难题与破局之道
IL-2是首个被FDA批准用于肿瘤免疫治疗的细胞因子（1992年阿地白介素获批治疗RCC，1998年获批治疗黑色素瘤），但受限于半衰期短、高剂量毒性、Treg激活削弱疗效等问题，临床应用长期受限。
天然IL-2通过不同受体复合物发挥截然相反的功能：高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ，Kd~10⁻¹¹M）主要表达于Treg和活化CD8+T细胞，介导免疫调节；中间亲和受体（IL-2Rβγ，Kd~10⁻⁹M）主要表达于静息CD8+T细胞和NK细胞，介导免疫激活。这一“双刃剑”特性使IL-2药物设计极为困难。
βγ-bias路线是早期主流策略，通过基因突变削弱CD25结合、PEG修饰或IL-2Rα融合等手段，试图选择性激活Teff/NK而避免Treg活化。但罗氏FAP-IL2v、Nektar NKTR-214等代表性产品最终均以临床失败告终，提示βγ-bias策略可能存在根本性缺陷。
α-bias vs βγ-bias：机制差异与临床前验证
信达生物研究发现，βγ-bias IL-2（IL-2nα）在小鼠模型中虽展现更高血浆暴露量和肿瘤组织中更高的CD8+T/Treg比例，但未转化为更佳抗肿瘤效果或安全性。IL-2wt（保留CD25结合）持续展现更强抗肿瘤效果、较少体重减轻及死亡。
机制层面的关键发现：CD8+TILs同时包含肿瘤特异性效应T细胞（TST）和非相关旁观T细胞。IL-2wt更好地扩展了TST细胞（CD39+CD8+或p15E-tetramer+CD8+），而IL-2nα主要扩展非相关效应T细胞（CD39-PD-1-）。IL-2nα被TME中占据多数的CD25-旁观T细胞拦截，导致TST扩增很少。
进一步研究显示，活化/衰竭的CD8+T细胞上CD25与PD-1共同高表达。α-bias设计通过保留CD25结合能力，选择性激活共表达PD-1和CD25的CD8+TST细胞。单细胞转录组数据显示，尽管这类细胞在CD8+TILs中仅占0.2-5.2%，但其占比与抗肿瘤疗效存在强相关性。
临床数据分化：IBI363 vs 罗氏路线
全球进入临床的9款PD-1/IL-2融合蛋白中，技术路线分布如下：
α-bias路线：信达IBI363（全球唯一进入II期的α-bias产品）。
βγ-bias路线：罗氏eciskafusp alfa（I期）、科美KY-0118（I期）、Anaveon ANV600（I/II期）、Anwita AWT020（I期）等，沿袭罗氏βγ-bias理念。
非偏向/前药路线：Regeneron REGN10597（I/II期，非偏向）、Xilio XTX-501（临床前，MMP前药）。
IBI363在IO耐药后线NSCLC中，3mg/kg剂量组ORR达50.0%、DCR 88.9%，PD-L1 TPS<1%组ORR 36.4%。在免疫治疗失败的黑色素瘤中ORR 29.7%、DCR 73.0%，获FDA快速通道资格。βγ-bias产品的临床数据仍有限，其前代FAP-IL2v和NKTR-214的失败给该路线投下阴影。罗氏在eciskafusp alfa基础上继续优化，开发了PD1-IL2v Q126T和掩蔽型前药版本，但临床验证仍需时日。
路线之争的投资启示
α-bias vs βγ-bias的路线之争是当前二代免疫疗法领域最受关注的科学议题之一。IBI363的临床数据为α-bias路线提供了初步验证，但样本量仍偏小（NSCLC中18例可评估），更大样本的验证至关重要。
从投资角度，α-bias路线的差异化机制、IO耐药NSCLC 50% ORR的早期数据、FDA快速通道资格三重催化，使IBI363成为全球PD-1/IL-2赛道最值得关注的资产。βγ-bias路线需等待更多临床数据验证（尤其是罗氏eciskafusp alfa的后续数据）。
建议关注信达生物（IBI363全球首个II期α-bias PD-1/IL-2，美国篮式研究推进中，联用化疗拓展适应症）。风险提示：α-bias vs βγ-bias孰优孰劣尚无定论；IBI363的ORR数据基于小样本；CD25+CD8+TST细胞亚群占比极低（0.2-5.2%），其临床相关性需进一步验证；联用化疗后的毒副作用需评估。
