2026年3月18日，Protagonist Therapeutics与强生联合开发的Icotrokinra（ICOTYDE）获FDA批准上市，成为全球首个靶向IL-23的口服环肽药物。这一事件的意义远超单一产品的商业化——它标志着口服环肽从"科学概念"完成向"产业现实"的关键跃迁，成药性被彻底验证。国金证券报告指出，ICOTYDE在银屑病中展现出口服剂型下接近注射生物制剂的疗效，同期默沙东MK-0616在降脂III期临床中亦验证了口服环肽在代谢领域的可行性，一个全新的药物范式由此正式诞生。
口服环肽成药性验证的双里程碑：ICOTYDE获批与MK-0616临床成功
口服环肽的成药性验证并非单一事件，而是由自免和代谢两大慢病领域的里程碑共同完成。2026年3月18日，ICOTYDE获FDA批准用于中重度斑块状银屑病，首次在自免领域证明了口服环肽的安全性、疗效与商业化可行性。注册III期ICONIC-LEAD研究中，ICOTYDE 16周PASI90应答率达50%、52周持续提升至84%，PASI100达57%，疗效随治疗时间延长持续改善，且安全性与安慰剂相当。与此同时，默沙东的MK-0616（Enlicitide）作为全球首个靶向PCSK9的口服环肽，在CORALreef系列III期临床中证实20mg每日一次口服可降低LDL-C达59.7%，疗效已逼近注射型PCSK9单抗，预期2026年递交NDA。二者分别从IL-23和PCSK9两个经过充分验证的靶点，系统验证了口服环肽"兼具小分子口服便利与抗体级靶向活性"的双重优势，标志着多肽药物已实现从"只能注射"到"可以口服"的关键跨越。
环肽分子结构突破：环化骨架与化学修饰重塑成药性
口服环肽成药性验证的背后是分子层面的系统性技术突破。线性肽因游离末端导致极性大、易被蛋白酶水解且膜渗透性受限，成药性面临显著瓶颈。环肽通过头尾环化或侧链交联实现肽链共价闭合，在增强蛋白水解稳定性与靶点结合亲和力的同时，通过分子内氢键降低极性表面积以改善膜渗透性。具体而言，环肽可在环化骨架层面构建单环、双环乃至三环结构以增加构象约束与靶点结合特异性；环化位点层面头尾环化最为常见，通过封闭N端与C端消除游离末端以增强抗外肽酶降解能力；化学修饰层面甲基化可提高口服生物利用度与膜通透性，脂化增加膜通透性与受体选择性，糖基化提高溶解性与稳定性。ICOTYDE正是通过环化骨架、疏水侧链及分子内氢键网络实现了肠道被动吸收而无需促渗透剂辅助，这在此前获批的口服多肽药物中极为罕见。
口服递送技术成熟：从SNAC到C10的多路径验证
口服环肽的成药性还依赖于制剂递送技术的突破。获批口服多肽药物已验证了多种促渗透策略的临床可行性：Rybelsus（口服司美格鲁肽）使用SNAC，通过局部缓冲胃pH、保护肽链免受胃蛋白酶降解并促进跨细胞转运；Mycapssa（奥曲肽）采用C8油性混悬剂实现口服吸收；ICOTYDE通过分子设计实现无需促渗透剂的口服吸收；MK-0616采用癸酸钠（C10）作为渗透增强剂，通过暂时打开肠上皮紧密连接实现旁细胞吸收。四种产品分别验证了不同机制的口服递送路径，表明口服环肽的递送技术已经形成了可复用的工具箱。当前产业界通过化学修饰、药物载体、吸收增强剂及新型给药器械的协同应用，正在将环肽口服给药从"小概率事件"推向"可工程化设计"的成熟阶段，为后续管线提供了清晰的技术路径参照。
成药性验证后的产业范式转换：从概念到管线全面加速
成药性验证通过后，产业正经历从"概念探索"到"管线全面加速"的范式转换。全球环肽研发管线已从2021年的72项增长至2026年YTD的93项，2026年全年新增11项创近五年新高，且首次实现从申请临床到批准上市的全阶段覆盖，表明技术平台已进入全梯队推进的成熟期。更重要的是，自免与代谢领域的管线占比显著提升——肥胖（8项）、炎症性肠病（6项）、银屑病（6项）、高脂血症（6项）等慢病适应症已占据重要份额。口服剂型在需长期用药的慢病管理中具有不可替代的依从性优势，这一适应症结构的迁移预示着环肽药物正从院内注射向居家口服的场景切换。国金证券认为，未来3-5年口服环肽将进入持续的商业化兑现周期，掌握核心环化修饰技术与递送平台的企业有望享受超额收益。
获批口服多肽药物的递送策略对比| 产品/分子 | 促渗透剂 | 获批/预期时间 | 适应症领域 | 递送机制 |
|---|
| Rybelsus（口服司美格鲁肽） | SNAC | 2019年获批 | 代谢（糖尿病） | 局部缓冲胃pH、保护肽链、促进跨细胞转运 |
| Mycapssa（奥曲肽） | C8（油性混悬） | 2020年获批 | 肿瘤（肢端肥大症） | 油性混悬剂包封 |
| Icotrokinra（JNJ-2113） | 无促渗透剂 | 2026年获批 | 自免（银屑病） | 环化骨架+分子内氢键实现被动吸收 |
| Enlicitide（MK-0616） | C10（癸酸钠） | 预期2026年NDA | 代谢（高胆固醇血症） | 暂时打开肠上皮紧密连接实现旁细胞吸收 |
