粤开证券JPM大会报告指出，核酸药物正从“概念验证”走向“规模化应用”。核酸干扰（siRNA）领域，Alnylam拥有5款已获批药物和超过25个高价值临床项目；反义核苷酸药物在递送技术方面实现突破，IONIS的LICA平台实现了精准组织靶向；体内基因编辑（CRISPR-Cas9）在Intellia的推动下取得里程碑式进展。核酸药物有望成为继小分子、大分子之后的第三大药物类型。
siRNA药物——Alnylam引领行业，vutrisiran预计2025年获批
核酸干扰技术药物（siRNA）通过与靶标mRNA结合实现基因沉默，可精准调控致病基因表达。Alnylam是该领域的绝对领导者，拥有5款已获批药物（Onpattro、Amvuttra、Givlaari、Oxlumo、Leqvio）和丰富研发管线，预计2025年底超过25个高价值项目进入临床阶段，覆盖神经系统疾病、心血管疾病、代谢性疾病等多个适应症。
vutrisiran是Alnylam最值得关注的品种，在HELIOS-B研究中显示对转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）患者的积极影响——降低全因死亡率和心血管事件风险、改善生物标志物和心脏功能，有望成为ATTR-CM的一线治疗药物，预计2025年在多个国家和地区获批上市。nucresiran（ALN-TTRsc04）是下一代疗法，单次给药后第15天患者平均血清TTR水平降低超过90%，并维持至试验第6个月，预计2025年上半年启动Ⅲ期研究。siRNA的药物特点是给药频率低（每季度或每半年一次）、靶向精准、副作用小，在慢性病管理中具有独特优势。
反义核苷酸药物——LICA平台实现精准组织递送
反义核苷酸药物（ASO）通过碱基互补配对与靶mRNA结合，阻止翻译或招募RNase H降解mRNA。本届JPM大会展示的反义核苷酸药物在创新修饰、精准递送方面呈现显著进步。
IONIS Pharmaceuticals的LICA（Ligand-Conjugated Antisense）平台将反义核苷酸分子与糖/多肽/抗体/Fab片段等偶联，通过ASGR（去唾液酸糖蛋白受体）、GLP1R（胰高血糖素样肽-1受体）、TFR1（转铁蛋白受体1）等细胞表面受体递送至肝、胰、肌肉等组织和器官，实现了精准的“组织靶向”。IONIS-FB-LRx（靶向补体因子B）处于临床Ⅱ期，用于补体介导的疾病；IONIS-MAPT（靶向Tau蛋白）处于临床Ⅱ期，用于阿尔茨海默病；Novartis的pelacarsen（靶向Lp(a)）处于临床Ⅲ期，用于心血管残余风险。ENTR-601系列利用内体逃逸载体（EEV）平台解决细胞内递送和内体逃逸问题，为ASO药物的细胞质递送提供了新思路。
体内基因编辑——CRISPR-Cas9实现“一次治疗、终身治愈”
基因编辑是对生物体遗传物质进行精确和有针对性的修改，CRISPR-Cas系统是目前最广泛使用的工具。体内基因编辑（直接在患者体内进行编辑）相比体外编辑（取出细胞编辑后再回输）具有操作简单、成本更低、可覆盖更多适应症的优势，但也面临脱靶效应、递送困难、免疫原性等挑战，目前尚无成熟产品上市。
Intellia公司的NTLA-2002通过LNP递送CRISPR-Cas9靶向敲除KLKB1基因，治疗遗传性血管性水肿。10名患者中8名在治疗后随访期内完全没有发作，单次剂量使月发作率平均减少98%，所有患者不再需要长期预防性治疗，无严重不良反应。NTLA-2002是体内基因编辑可行性和有效性的重要里程碑。Nex-z（NTLA-2001）利用LNP向肝脏输送靶向TTR基因的gRNA和编码Cas9酶的mRNA，0.3mg/kg及以上剂量第28天血清TTR中位减少91%。体内基因编辑有望彻底改变遗传病的治疗范式。
核酸药物的投资逻辑与市场空间
核酸药物市场正从“千亿级”向“万亿级”跨越。siRNA药物Leqvio（降脂）2023年全球销售约3.5亿美元，仍在快速增长；反义核苷酸药物Spinraza（SMA）年销售约20亿美元；基因编辑药物Casgevy（镰状细胞病，体外编辑）2023年获批，标志着基因编辑疗法正式进入商业化阶段。
核酸药物的投资逻辑可聚焦三个方向：1）平台型公司——Alnylam（siRNA平台）、Ionis（ASO平台）、Intellia（CRISPR平台）具备“平台+管线”的双重价值，一个技术平台可孵化多个重磅品种；2）递送技术创新——脂质纳米颗粒（LNP）、GalNAc偶联、内体逃逸载体等递送技术是核酸药物的核心壁垒，掌握递送技术的公司具备长期竞争力；3）临床进展催化剂——vutrisiran的ATTR-CM获批（预计2025年）、nucresiran启动Ⅲ期、NTLA-2002的Ⅱ期扩展数据等，均是2025年核酸药物领域的核心催化剂。
表：核酸药物核心公司及管线进展| 公司 | 技术平台 | 核心品种 | 适应症 | 最新进展 |
|---|
| Alnylam | siRNA | vutrisiran | ATTR-CM | 预计2025年获批 |
| Alnylam | siRNA | nucresiran | ATTR | 2025H1启动Ⅲ期 |
| Ionis | ASO（LICA） | pelacarsen | 心血管残余风险 | Ⅲ期（与诺华合作） |
| Intellia | CRISPR-Cas9 | NTLA-2002 | 遗传性血管性水肿 | 月发作率减少98% |
| Intellia | CRISPR-Cas9 | NTLA-2001 | ATTR | 血清TTR减少91% |
