GLP-1R激动剂在NASH治疗领域展现出巨大潜力。西部证券报告指出，多款GLP-1R单/多靶点激动剂进入临床2/3期。Survodutide在肝炎缓解、纤维化缓解及肝脏脂肪减少等多项指标表现突出，获FDA突破性疗法认定并已启动两项3期临床。多靶点协同（GLP-1/GCGR/GIP/FGF21）正成为重要研发方向，预计2025-2026年将有多项关键数据读出。
GLP-1R激动剂治疗NASH的作用机制
GLP-1受体激动剂是内源性GLP-1的类似物，机制包括葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、食欲降低和减缓胃排空，实现血糖控制、体重和血压显著改善。临床观察到ALT降低及肝脏脂肪减少，但缺乏对肝脏上GLP-1受体的直接研究，因此通常认为肝脏获益可能由代谢调节和减重作用介导。
胰高血糖素受体（GCGR）激动作用扩展到调节能量摄入、刺激棕色脂肪产热、通过激活脂肪分解调节脂质代谢及抑制脂质合成。GIP同样是肠促胰岛素，可根据血糖水平刺激胰岛素或胰高血糖素。多款靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的激动剂正在开展NASH临床试验。
由于GLP-1RA多款产品已表现出针对NASH的显著疗效，FDA对Survodutide、Efinopeglutide、Pemvidutide以及DD01给予了快速通道认定。Survodutide更获突破性疗法认定，彰显其在NASH治疗领域的潜力。
核心产品临床数据横向对比
Survodutide：在肝炎缓解且纤维化未进展、纤维化缓解且肝炎未进展、肝脏脂肪含量减少等多项指标中较安慰剂展现显著差异。2024年已启动两项3期临床：LIVERAGE试验（中/晚期纤维化NASH患者，NCT06632444）和LIVERAGE-Cirrhosis试验（NASH肝硬化患者，NCT06632457）。
司美格鲁肽：全球进度领先，预计2029年完成3期临床。作为最早开展NASH临床试验的GLP-1RA，积累了丰富的疗效和安全性数据，为其他GLP-1RA产品提供重要参考。
替尔泊肽：GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，目前已进入3期临床。GIP的加入有望进一步增强代谢调节效果。
Pemvidutide：GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，在减少肝脏脂肪含量方面疗效突出，获FDA快速通道认定。预计2025Q2读出2b期（IMPACT）顶线数据，主要终点为治疗24周肝炎改善或纤维化改善双终点。
Efinopeglutide：OXM/GLP-1R/GCGR三靶点激动剂，已进入3期临床，获FTD。预计2026H1发布2b数据（对照司美格鲁肽，治疗52周肝炎改善且纤维化不恶化比例）。
多靶点协同成趋势，FGF21融合备受关注
GLP-1与FGF21双靶点融合蛋白成为新兴方向。HEC88473（东阳光药/ Apollo Therapeutics）是GLP-1/FGF21双受体激动剂，1b/2a期临床数据显示治疗5周后患者肝脏脂肪明显下降，高剂量组与安慰剂间具有统计学显著差异。2024年11月HEC88473大中华区以外权益授权Apollo Therapeutics，首付款1200万美元+最高9.26亿美元里程碑。
DD01（信立泰/D&D Pharmatech）为GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，已进入2期临床，获FTD。Eficopegtruide（Hanmi）为GLP-1/GLP-1R/GIP/glucagon/GCGR/GIPR六靶点融合蛋白，预计2026H2发布NASH 2b数据。
多靶点协同有望实现更全面的代谢调控和更好的NASH缓解效果。GLP-1R激动剂通过减重和代谢调节间接改善NASH，与FGF21等直接作用于肝脏的靶点联用有望发挥协同效应。
表2：GLP-1R激动剂NASH临床关键数据读出时间表| 产品 | 靶点 | 关键数据 | 预期时间 |
|---|
| Pemvidutide | GLP-1R/GCGR | 2b期IMPACT顶线数据 | 2025Q2 |
| Efinopeglutide | OXM/GLP-1R/GCGR | 2b期数据（对照司美格鲁肽） | 2026H1 |
| Eficopegtruide | 六靶点融合蛋白 | 2b期数据 | 2026H2 |
| Survodutide | GLP-1R/GCGR | 两项3期临床进行中 | 2027+ |
