2024年7月及9月，Sanofi/Regeneron的Dupixent（度普利尤单抗）分别于欧盟、美国及中国获批扩展适应症，用于血嗜酸性粒细胞升高且症状控制不佳的COPD成人患者，成为首个获批用于治疗COPD的生物制剂。这是COPD治疗领域继吸入制剂之后的又一次里程碑式突破。国信证券最新行业报告系统梳理了COPD生物制剂领域IL-4Ra、TSLP、IL-33、IL-5/IL-5R等靶点的关键临床数据，对比各靶点的疗效差异、目标人群特征及安全性表现。本报告对COPD生物制剂的市场空间、竞争格局及未来发展趋势进行深度分析。
Dupixent开创COPD生物制剂治疗先河
Dupixent的获批基于BOREAS和NOTUS两项Ph3临床研究。BOREAS研究中，Dupilumab组中/重度急性加重年发生率为0.78，安慰剂组为1.10（RR=0.70，降低30%）；NOTUS研究中，Dupilumab组为0.86，安慰剂组为1.30（RR=0.66，降低34%）。两项研究的急性加重获益高度一致，均达到统计学显著和临床意义。肺功能改善方面，BOREAS研究中Dupilumab组使用支气管扩张剂前FEV1较基线变化较安慰剂组多改善83mL（153mL vs 70mL），NOTUS研究中多改善61mL（115mL vs 54mL）。亚组分析显示，FeNO≥20ppb（气道炎症生物标志物升高）的患者获益更显著，BOREAS研究中急性加重年发生率RR降至0.62，FEV1改善Δ达127mL。
入组患者基线特征表明，Dupixent针对的是吸入三联仍无法控制的难治性人群。两项研究中超过97%的患者使用LABA/LAMA/ICS三联治疗，平均年龄约65岁，约30%为当前吸烟者，上一年急性加重次数平均约2.2次，EOS中位数约340个/μL。Dupixent不适用于所有COPD患者，其适应症限定于血嗜酸性粒细胞升高的特定亚群（EOS≥300个/μL约占60%）。这一精准定位策略确保了临床获益的确定性，但也限制了目标人群的规模。安全性方面，Dupixent组AE发生率约67%-77%，SAE约13%-16%，与安慰剂组相当，未观察到显著的安全性信号。
TSLP与IL-33：下一个有望突破的靶点
TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是哮喘和COPD炎症级联反应的上游调控因子。Tezepelumab（Tezspire）治疗COPD的Ph2a COURSE研究显示，全人群中中/重度急性加重年发生率RR=0.83（较安慰剂降低17%，统计学无显著性），FEV1改善Δ=55mL。但EOS分层分析显示，在EOS≥150个/μL患者中RR=0.63（降低37%），EOS≥300患者中RR=0.54（降低46%），FEV1改善Δ分别达63mL和147mL。这一数据表明TSLP抑制剂在高嗜酸性粒细胞表型患者中同样展现出显著疗效，与Dupixent形成潜在竞争关系。AstraZeneca/Amgen计划于2025H1启动Tezepelumab治疗COPD的Ph3临床研究。
IL-33/ST2通路是COPD炎症反应的另一重要上游靶点。Sanofi/Regeneron的Itepekimab（IL-33）在Ph2a研究中全人群RR=0.81，在既往吸烟且当前未吸烟亚组中RR=0.58（降低42%），基于此数据已启动AERIF-1/2两项Ph3研究，主要入组既往吸烟者，预计2025H2数据读出。Amgen/Roche的Astegolimab（ST2）Ph2a研究全人群RR=0.78，但高EOS亚组症状较安慰剂组加重（RR=1.37），其Ph2b ALIENTO及Ph3 ARNASA研究对EOS和吸烟状态均未做严格区分，预计2025年数据读出。国信证券认为，TSLP和IL-33靶点有望在2025-2026年成为继IL-4Ra之后下一个实现COPD适应症突破的生物制剂靶点。
COPD主要生物制剂靶点临床数据对比| 靶点 | 药物 | 研究阶段 | 全人群RR | EOS≥300 RR | FEV1改善Δ |
|---|
| IL-4Ra | Dupilumab | Ph3（已上市） | 0.66-0.70 | ~0.60 | +61-83mL |
| TSLP | Tezepelumab | Ph2a | 0.83 | 0.54 | +55-147mL |
| IL-33 | Itepekimab | Ph3 | 0.81 | ~0.78 | +60mL |
| ST2 | Astegolimab | Ph3 | 0.78 | 1.37（加重） | +40mL |
| IL-5 | Mepolizumab | Ph3 | 0.86 | ~0.80 | +17mL |
| IL-5R | Benralizumab | Ph3 | 0.93 | 0.75-0.88 | NS |
COPD生物制剂市场空间与竞争格局
海外市场空间方面，根据Regeneron估计，G7国家使用吸入三联或ICS不耐受仅适用LABA/LAMA治疗仍难以控制的COPD患者超过100万人。假设生物制剂远期渗透率达到15%-20%（参照目前哮喘患者生物制剂渗透率约17%），年用药费用约3.6万美元（参考Dupixent约4000美元/月，考虑25% GTN折扣后），对应海外COPD生物制剂市场规模约50-75亿美元。这一市场空间量级足以支撑多个生物制剂品种的竞争和商业成功。
中国市场空间方面，国内COPD患者近1亿人，参考欧美及日本流行病学数据，假设使用吸入三联难治患者占比2%-3%，对应200-300万人。参考国内创新药定价环境，假设年用药费用约3万元，生物制剂渗透率5%-10%，对应国内市场空间约30-90亿元。国内生物制剂管线整体进度处于中前期阶段：IL-4Ra靶点康诺亚/石药集团的司普奇拜单抗已处于Ph2/3（2024年7月），三生国健SSGJ-611处于Ph2（2023年10月）；IL-33靶点三生国健SSGJ-621处于Ph1（2024年8月），绿叶制药/健康元BA2101完成IND；TSLP靶点正大天晴/博奥信TQC2731完成IND（2024年11月），康诺亚CM512（TSLP/IL-13双抗）完成IND。国信证券建议关注管线进度靠前、具备差异化竞争优势的生物科技企业，如康诺亚-B、三生国健、迈威生物-U等。
IL-5/IL-5R靶点：MATINEE研究取得积极结果，后线治疗再添新选择
IL-5/IL-5R通路是嗜酸性粒细胞炎症的关键调控通路，已在中重度哮喘治疗中验证了临床价值。GSK曾于2017年完成METREX和METREO两项Mepolizumab治疗COPD的Ph3临床研究，但由于疗效不显著，未获得FDA认可。2024年7月，GSK宣布Mepolizumab治疗COPD的Ph3临床MATINEE研究取得积极结果——经过2年随访，其主要终点中/重度急性加重年化发生率较安慰剂组具有统计学及临床意义。MATINEE研究共招募806名受试者，入组患者采取了更为严格的嗜酸性粒细胞升高标准（较METREX/METREO研究的EOS阈值更高），并且排除了有哮喘病史的患者，目标人群更为精准。
Benralizumab（FASENRA，IL-5R）的GALATHEA和TERRANOVA研究结果则相对有限。GALATHEA研究中30mg组RR=0.86，TERRANOVA研究中100mg组RR=0.93，均未达到统计学显著性。EOS≥150个/μL亚组中，Benralizumab的急性加重RR约0.75-0.88，FEV1改善有限。IL-5/IL-5R靶点在COPD中的疗效不如IL-4Ra和TSLP靶点突出，可能与COPD炎症机制的异质性有关。MATINEE研究的详细临床数据预计于2025H1公布，若数据表现优异，Mepolizumab有望成为继Dupixent之后第二个获批用于COPD的生物制剂，为后线难治患者提供更多治疗选择。
