西部证券IgA肾病行业深度报告指出，补体系统在IgA肾病肾小球损伤中发挥关键作用，已成为新药研发的重要靶点。诺华伊普可泮（CFB抑制剂）2024年8月获FDA加速批准，36周24h-UPCR降43.8%；阿斯利康瑞利珠单抗（C5抑制剂）II期26周降40.4%；罗氏IONIS-FB-LRx（CFB反义寡核苷酸）29周降43%，且不影响经典补体通路。恒瑞HRS-5965（CFB）、康诺亚CM338（MASP-2）等国内管线处于II期临床。补体抑制剂与B细胞调节药物的联合治疗潜力值得关注。
伊普可泮——首个获批的补体靶向IgA肾病药物
诺华伊普可泮（Iptacopan/LNP023）是口服特异性替代补体途径因子B（CFB）抑制剂。2024年8月，FDA基于APPLAUSE III期试验中期分析结果加速批准伊普可泮用于降低成人IgA肾病患者蛋白尿水平，成为首个获批的补体靶向IgA肾病药物。
APPLAUSE研究中期分析显示，第9个月时伊普可泮200mg每日两次治疗组24h-UPCR下降43.8%，安慰剂组下降9.0%，治疗组相比安慰剂组蛋白尿减少了38.3%。补救治疗在安慰剂组中更为频繁使用。大多数治疗引发的不良事件为轻至中度，严重TEAEs伊普可泮组8.1%（18/125） vs 安慰剂组5.0%（11/125），无死亡报告。
伊普可泮此前已获批用于阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH），在中国于2024年4月获批PNH适应症，2024年9月新适应症上市申请获CDE受理。伊普可泮的加速批准验证了补体替代通路在IgA肾病发病机制中的关键作用，为后续补体靶向药物的开发提供了临床验证。
瑞利珠单抗——II期26周UPCR降40.4%，年化eGFR斜率改善
阿斯利康瑞利珠单抗（Ravulizumab）是长效补体C5蛋白抑制剂，靶向补体级联反应的末端通路。SANCUTARY II期试验纳入66名患者，2:1随机分配至瑞利珠单抗组（每8周静脉注射）或安慰剂组，26周后安慰剂组转为开放标签瑞利珠单抗组。
26周主要终点：瑞利珠单抗组24h-UPCR较基线变化-40.4%，安慰剂组-10.9%，治疗组相对安慰剂组的治疗效果为33.2%。50周时瑞利珠单抗组UPCR较基线减少41.1%，安慰剂转瑞利珠单抗组减少43.1%。
eGFR年化斜率方面，瑞利珠单抗组26周为-1.4、50周为-2.3；安慰剂组转瑞利珠单抗组26周为-6.7、50周为-4.1。大多数不良事件为轻度，无严重治疗相关不良事件，无停药或死亡。瑞利珠单抗正在开展全球III期临床，阿斯利康在补体领域的深厚积累（已获批PNH、aHUS、MG、NMOSD等适应症）为其IgA肾病开发提供了丰富的安全性数据支持。
IONIS-FB-LRx——ASO技术29周UPCR降43%，保留经典通路
罗氏与Ionis Pharmaceuticals合作的IONIS-FB-LRx是反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向补体因子B（CFB）的mRNA，通过减少CFB的产生来抑制补体替代途径活性，同时不影响经典补体途径（保留对病原体的免疫防御）。
II期探索性、单臂、开放标签研究纳入23名患者，24周治疗期加可选48周延长期。第29周24h-UPCR几何平均值减少43%，平均eGFR没有变化。CFB和CFBb、血清AP活性、尿液FBa和尿液SC5b-9选择性降低，而血清CH50（经典通路活性）没有变化。
安全性方面，1例治疗相关严重不良事件被评估为与研究药物无关，3例观察到短暂、可逆的ALT升高（3-5倍ULN）但血清胆红素无变化，所有患者均完成治疗。IONIS-FB-LRx正在全球III期临床中。ASO技术的靶点特异性使其在补体抑制的精准性方面具有优势，且给药频率可能更低。
国内补体靶点管线——恒瑞、康诺亚、朗来科技布局
国内企业在补体靶点领域也积极布局。CFB靶点方面，恒瑞医药HRS-5965处于II期临床（IgA肾病），朗来科技MY008211A处于II期。MASP-2靶点方面，恒瑞SHR-2010和康诺亚CM338均处于II期临床（此前Omeros的Narsoplimab因III期未达主要终点已停止开发）。
MASP-2靶向凝集素补体途径，理论上对经典和旁路途径影响较小。康诺亚CM338是国产MASP-2抑制剂中进展最快的产品。恒瑞在补体领域布局最为全面，拥有CFB（HRS-5965）和MASP-2（SHR-2010）双靶点管线。
补体抑制剂与B细胞调节药物（如APRIL靶向药物、耐赋康）的联合治疗是未来重要方向。补体通路抑制肾小球炎症、B细胞调节减少致病性IgA产生，两者机制互补，有望实现“1+1>2”的疗效。诺华同时拥有伊普可泮（补体）和Zigakibart（APRIL），在联合治疗探索中占据先机。
补体系统抑制剂临床数据对比| 药物 | 靶点 | 公司 | UPCR降幅 | 时间点 | 状态 |
|---|
| 伊普可泮 | CFB | 诺华 | 43.8% | 36周 | FDA已获批 |
| 瑞利珠单抗 | C5 | 阿斯利康 | 40.4% | 26周 | 全球III期 |
| IONIS-FB-LRx | CFB（ASO） | 罗氏/Ionis | 43% | 29周 | 全球III期 |
