EGFR从靶点发现到形成“先检测后治疗”的诊疗闭环用了近50年，而CLDN18.2单抗完成靶点验证后，双抗、ADC、CAR-T多平台同时跟进只用了不到5年——标志物驱动的肿瘤治疗正在以指数级速度加速。丁香园Insight这份报告从四种技术能力维度入手，系统梳理了小分子、PROTAC、抗体、ADC、双抗、细胞治疗等平台在标志物驱动治疗中的分工与协同，并深入拆解了肺癌、结直肠癌、胃癌、DLBCL等重点瘤种的治疗格局与下一代技术方向。
四种技术能力——标志物驱动治疗的底层逻辑
丁香园Insight报告将标志物驱动治疗的技术能力划分为四个维度：靶点可及、杀伤深度、耐药管理和技术适配。不同技术平台在这四个维度上各有优劣，形成了互补而非替代的复杂格局。
小分子药物擅长靶向胞内蛋白，通过阻断依赖性信号通路发挥作用，但面临“不可成药”靶点和结合位点耐药的瓶颈。PROTAC技术绕开了这一限制，通过直接清除靶蛋白实现治疗效应，将传统的“抑制突变蛋白”升级为“清除突变蛋白”新策略。抗体药物主要靶向膜蛋白和分泌蛋白，ADC在此基础上增加了毒素内吞和旁路效应能力，可靶向低表达蛋白。双抗可同时靶向两种抗原或抗原+T细胞，实现重定向杀伤增强；细胞治疗则直接利用免疫细胞主动杀伤肿瘤。
标志物疗效差异——驱动依赖与技术匹配决定上限
报告指出，标志物疗效上限由“驱动依赖性”决定，同一标志物在不同瘤种中疗效差异显著，技术路径与标志物生物学匹配度决定成败。
EGFR是标志物驱动治疗中最具代表性的案例。从1962年发现EGFR靶点，到1978年确认其肿瘤高表达特性，再到1990年抑制剂进入临床，2003年一代TKI获批后线治疗——靶点探索与临床起步阶段用了整整40年。2004年发现EGFR突变与疗效相关，2005年发现EGFR T790M突变，2009年IPASS证实EGFR为预测标志物，2010年确立“先检测后治疗”原则——精准治疗原则确立与耐药发现又用了6年。2015年三代TKI获批二线耐药治疗，2018年获批一线，2020年拓展至辅助治疗，2024年联合治疗获批——三代TKI迭代与治疗前移用时9年。
三代TKI从晚期拓展至早期，推动全病程管理。EGFR通路的获得性耐药机制已较为明确，旁路及下游激活中仅MET通路实现临床转化，其余机制虽可识别但尚缺乏成熟干预策略。联合治疗持续提升疗效——奥希替尼+含铂双药化疗（FLAURA2）的mOS达47.5个月（对照组37.6个月，HR=0.77），埃万妥单抗+兰泽替尼（MARIPOSA）的mPFS达23.7个月（对照组16.6个月，HR=0.70）。
中国预测标志物发展格局——成熟驱动靶点为主流
中国肿瘤预测标志物发展格局集中在成熟驱动靶点与主流瘤种，新技术推动新兴靶点加速转化。EGFR、KRAS、ALK、ROS1等主要驱动基因已形成清晰的靶向治疗格局。报告特别指出：强驱动、易成药标志物日趋稀缺，如何把机制相关标志物转化为可干预、可递送、可验证的成熟治疗靶点是下一代技术的关键命题。
下一代技术突破——PROTAC、双抗ADC与AI赋能
在研肿瘤双抗中，39%为TCE（T细胞衔接器），其中BCMA/CD19/CD20/GPRC5D×CD3组合占全部双抗的13%；43%与免疫靶点相关，免疫相关热门组合包括PD-1/PD-L1×VEGF、PD-1/PD-L1×CTLA4、PD-1/PD-L1×4-1BB。AACR2026中多靶ADC药物数量从2024年的26款增至87款，双载荷ADC从4款增至28款。
新兴平台方面，剂泰医药的RNA编码载体化抗体MTS108能有效递送双位点靶向DLI3的三特异性TCE；马萨诸塞大学开发了antibody-nanogel conjugates（ANCs）平台，DAR值可达到100-5000；荷罗医药的CRFIT-618能够沉默CRFIT恢复CCL5信号通路，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。AI在HER2表达识别中的10个模型总体一致性为65%，其中IHC3+一致性达88%，IHC2+为64%，IHC1+为60%，IHC0为62%。
