西部证券IgA肾病行业深度报告指出，APRIL（增殖诱导配体）靶点抑制是IgA肾病新药研发中蛋白尿降幅最优的机制方向。大家制药Sibeprenlimab（APRIL单抗）ENVISION II期试验16个月24h-UPCR降幅达64.6%；诺华Zigakibart（APRIL单抗）52周降幅53.4%；Vera阿塞西普（BLyS/APRIL双靶点）96周eGFR年化斜率仅-0.6 mL/min/1.73m²，显著优于支持治疗组的约-6。Vertex以49亿美元收购Alpine获得Povetacicept（TACI），9个月UPCR降幅64.0%。APRIL靶点有望成为IgA肾病治疗的突破性方案。
Sibeprenlimab——ENVISION试验16月UPCR降64.6%
大家制药Sibeprenlimab（VIS649）是目前APRIL靶点中临床数据最充分的产品。ENVISION是一项II期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入155名患者，按1:1:1:1随机接受不同剂量Sibeprenlimab或安慰剂治疗12个月，中位随访16个月。
主要终点（12个月24h-UPCR变化）显示：8mg/kg剂量组与安慰剂组相比，几何平均比值降幅在第9个月为62.8% vs 12.7%，第12个月为62.0% vs 20.0%。第16个月（停药后4个月）仍保持显著差异：64.6% vs 10.6%，体现了APRIL靶向治疗的持久效应。
基于ENVISION的积极结果，FDA授予Sibeprenlimab突破性疗法称号。目前Sibeprenlimab已进入全球III期临床阶段，中国区由大家制药同步推进。若III期验证性试验成功，Sibeprenlimab有望成为IgA肾病领域首个获批的APRIL单抗。
阿塞西普——96周eGFR年化斜率-0.6，接近健康人群
Vera Therapeutics阿塞西普（Atacicept）是BLyS/APRIL双靶点融合蛋白。ORIGIN 2b期试验招募116名患者，随机分配至阿塞西普150mg、75mg、25mg或安慰剂组，治疗36周后进入开放标签扩展期（150mg，至96周）。
96周长期数据显示，阿塞西普治疗组患者病理性Gd-IgA1相比基线减少达66%，75%患者血尿消失、蛋白尿减少52%。最值得关注的是eGFR年化斜率：阿塞西普组仅-0.6 mL/min/1.73m²。对比研究表明，IgA肾病患者在仅支持治疗情况下年化eGFR斜率为-6 mL/min/1.73m²，阿塞西普将肾功能下降速度减缓了90%以上。
安全性方面，双盲期严重TEAEs发生率阿塞西普组2%（2/82）低于安慰剂组9%（3/34），无死亡案例。注射部位反应在阿塞西普组更常见但大多为轻中度。阿塞西普目前处于全球III期临床，中国区Vera正在推进。
Zigakibart——52周UPCR降53.4%，eGFR稳定
诺华Zigakibart（此前由Chinook Therapeutics研发，诺华并购获得）是APRIL单抗。ADU-CL-19 I/II期研究纳入40例IgA肾病患者，评估静脉/皮下注射Zigakibart的有效性和安全性。
52周数据显示，两组队列综合24h-UPCR平均下降53.4%，eGFR水平保持稳定。IgA、IgG、IgM和Gd-IgA1水平均显著下降，证实了APRIL靶向对致病性IgA产生的抑制效果。
诺华在IgA肾病领域布局最为全面，拥有伊普可泮（CFB，已获批）、Zigakibart（APRIL，III期）和阿曲生坦（ETA，已申报上市）三款不同机制的管线。Zigakibart是诺华IgA肾病管线中蛋白尿降幅最大的产品，若III期验证成功，将与伊普可泮形成补体+B细胞双靶点联合治疗的潜力。
Povetacicept——Vertex 49亿美元收购的TACI变异体
2024年Vertex以49亿美元收购Alpine Immune Sciences获得Povetacicept，是当前IgA肾病领域金额最高的并购交易之一。Povetacicept是通过定向进化生成的TACI-Fc变异体，能更高效地实现对BAFF和APRIL的双重抑制。
RUBY-3 I/II期研究显示，41名IgA肾病患者接受80mg或240mg Povetacicept（每4周皮下注射）。9个月时（n=6），80mg剂量组24h-UPCR降低64%，Gd-IgA1降低69%。所有基线时有血尿的患者血尿问题得到解决，肾功能稳定。耐受性良好，无严重低丙种球蛋白血症或严重感染病例。
Vertex的收购价格反映了APRIL/BAFF双靶向在IgA肾病及更广泛自身免疫疾病中的平台价值。Povetacicept已进入全球III期临床，有望成为APRIL靶点中最具竞争力的产品之一。
APRIL靶点药物临床数据对比| 药物 | 靶点 | 公司 | UPCR降幅 | 时间点 |
|---|
| Sibeprenlimab | APRIL | 大家制药 | 64.6% | 16个月 |
| Povetacicept | TACI（BAFF/APRIL） | Vertex | 64.0% | 9个月 |
| Zigakibart | APRIL | 诺华 | 53.4% | 52周 |
| 阿塞西普 | BLyS/APRIL | Vera | 52% | 96周 |
