国联证券研究报告指出，肿瘤免疫治疗正从PD-(L)1单抗的1.0时代迈向双靶点“二代免疫疗法”的2.0时代。康方生物依沃西单抗（PD-1/VEGF）在HARMONi-2 III期临床中头对头击败默沙东K药（mPFS 11.14 vs 5.82个月，HR=0.51），成为全球首个且唯一在III期单药头对头研究中证明疗效显著优于K药的药物。全球在研PD1升级产品达125款、PDL1升级产品达183款，中国药企在数量和临床进度上均占据绝对优势。PD-1/VEGF、PD-1/IL-2、PD-1/IL-15三大方向正全面重塑肿瘤免疫治疗格局。
从K药250亿美元到二代免疫疗法的迭代逻辑
免疫检查点抑制剂PD-(L)1单抗开启了癌症治疗新时代。默沙东K药（帕博利珠单抗）2023年全球销售额高达250亿美元，是医药史上最畅销药物之一，已获批近20种实体瘤适应症。但单一免疫疗法存在明显局限：大多数实体瘤中仅10%-30%的患者能够获益，同时面临低响应率、安全性和耐药性等问题。
为突破单一免疫疗法的局限性，以PD-(L)1为骨架的双靶点“二代免疫疗法”应运而生。将初代PD-(L)1抗体升级为双特异性抗体或融合蛋白，通过PD-(L)1与另一靶点的协同作用，在提升疗效的同时避免双药联用带来的严重不良反应。根据医药魔方统计，截至2024年10月，全球在研PD1多特异性抗体和融合蛋白125款，PDL1产品183款，中国药企在数量和临床进度上均占绝对优势。
从靶点组合看，PD-1/VEGF和PD-1/CTLA-4确证性最强（各有一款已获批），PD-1/IL-2管线数量位居第一，PD-1/IL-15位居第六。中国药企引领全球研发，已上市的两款PD1双抗（依沃西、卡度尼利）均来自康方生物，PDL1双抗中恒瑞SHR-1701已递交上市申请，普米斯PM8002进入III期。
PD-(L)1/VEGF：康方依沃西剑指K药基石地位
PD-1与VEGF常在实体瘤中共表达，抗VEGF药物在促肿瘤血管正常化和刺激免疫激活上与PD-(L)1具备协同作用。康方依沃西采用四价“菊花链式串联”设计，VEGF臂与PD-1臂相互促进对方与靶抗原结合，体外亲和力分别提升18倍和4倍。
2024年WCLC披露的HARMONi-2期中分析显示，依沃西一线治疗PD-L1阳性NSCLC相比K药显著延长mPFS（11.14 vs 5.82个月，HR=0.51，P<0.0001），降低死亡风险49%。在所有亚组中均展现优势：PD-L1 TPS≥50% HR=0.46，TPS 1-49% HR=0.54；鳞癌HR=0.48，非鳞HR=0.54。依沃西成为全球首个且唯一在III期单药头对头研究中证明疗效显著优于K药的药物。
在EGFR-TKI进展的EGFR突变NSCLC二线治疗中，依沃西+化疗vs化疗的mPFS为7.1 vs 4.8个月（HR=0.46），OS 17.1 vs 14.5个月（HR=0.80），该适应症已于2024年5月在中国获批。普米斯PM8002在TNBC一线中ORR达78.6%、mPFS 13.3个月，已开启III期注册临床。
PD-(L)1/VEGF赛道BD交易密集：康方2022年以5亿美元首付+50亿美元里程碑授权Summit，2024年补充协议再获7000万美元；普米斯2023年以5500万美元首付+超10亿美元里程碑授权BioNTech；宜明昂科2024年以5000万美元首付+20亿美元里程碑授权Instil Bio。2024年ASCO/WCLC后，礼新医药、OncoC4等相继获大额融资，PD-(L)1/VEGF已成全球投融资最热赛道之一。
PD-1/IL-2与PD-1/IL-15：细胞因子靶点的技术路线之争
IL-2和IL-15同属γ链家族细胞因子，可刺激T细胞和NK细胞增殖活化，但天然IL-2存在半衰期短、非特异性毒性高、激活Treg削弱疗效等问题。
PD-1/IL-2融合蛋白通过PD-1靶向将IL-2顺式递送至PD-1+T细胞，提升肿瘤靶向性和治疗窗口。罗氏βγ-bias路线（eciskafusp alfa）沿袭IL-2Rβγ偏向理念，PD-1靶向将IL-2活性增强40倍。信达生物另辟蹊径选择α-bias设计（IBI363），通过N88D突变降低对IL-2Rβγ亲和力10-20倍，只激活Treg和PD-1+CD25+的CD8+TST细胞，避免激活静息CD8+T细胞和其他CD25-淋巴细胞。
IBI363在IO经治晚期肺鳞癌中，3mg/kg Q3W剂量组ORR达50.0%、DCR 88.9%，PD-L1 TPS<1%组ORR 36.4%，展现克服免疫耐药的潜力。在既往免疫治疗失败的黑色素瘤中（37例可评估），ORR 29.7%、DCR 73.0%，2024年9月获FDA快速通道资格。IBI363是全球首个进入II期的α-bias PD-1/IL-2药物，已于2024年4月启动美国II期篮式研究。
IL-15方面，ImmunityBio的Anktiva（IL-15/IL-15Rα-Fc）2024年4月获批治疗BCG无反应性NMIBC，但未解决系统性毒性。PD-1/IL-15融合蛋白利用抗体靶向性增强肿瘤递送，全球进入临床5款：盛禾IAP0971、赛诺菲SAR445877在I/II期，奥赛康ASKG915在I期（预计2025年读出初期安全性数据）。
PD-(L)1双靶点药物全球在研管线统计| 靶点组合 | PD1升级产品数 | PDL1升级产品数 | 临床阶段最快产品 | 确证性 |
|---|
| PD-(L)1/VEGF | 12款 | 12款 | 依沃西（获批）、PM8002（III期） | 依沃西获批，PM8002 III期 |
| PD-(L)1/IL-2 | 9款 | — | IBI363（II期） | IBI363全球首个II期α-bias |
| PD-(L)1/IL-15 | 5款 | — | IAP0971/SAR445877（I/II期） | 早期验证中 |
| PD-(L)1/CTLA-4 | 多款 | 多款 | 卡度尼利（获批） | 康方已获批 |
| PD-(L)1/TGFBR2 | — | 多款 | SHR-1701（上市申请） | 恒瑞进度最快 |
投资建议与风险提示
二代免疫疗法的临床突破正重塑肿瘤治疗格局。建议关注：康方生物（依沃西单抗具备替代K药基石地位潜力，多项注册临床推进中）；信达生物（IBI363独辟蹊径α-bias设计，全球首个II期PD-1/IL-2，IO耐药数据亮眼）；PD-1/IL-15方向（ASKG915、IAP0971、SHR-1501等）基于海外映射逻辑值得关注。
风险提示：药物研发不及预期（新药研发周期长、可能临床失败）；行业竞争加剧（同质化项目增多）；药物销售不及预期（渠道铺设、市场教育不及预期）。
