膜性肾病正成为中国肾脏疾病领域增长最快的细分病种。长城证券研究所报告显示，我国原发性膜性肾病患者2023年约220万人，预计2032年增长至270万人。PMN占肾活检比例从5.5%跃升至22.5%，中年男性为主要高危人群。尽管利妥昔单抗已被纳入2021版KDIGO指南作为一线治疗药物，仍有20%-40%患者治疗无应答。新一代抗CD20单抗MIL62预计2024年12月读出临床3期主要结果，BTK抑制剂EVER001展现出潜在最佳药物潜力，百亿蓝海市场正待开启。
膜性肾病——我国增速最快的原发性肾小球疾病
膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型之一，约30%患者发病与继发性因素有关，其余为原发性膜性肾病。流行病学统计显示，41-60岁男性患病风险最高。全球发病率为每100万人8-10例，发展中国家发病率较高且呈逐年上升趋势。
中国报告的发病率为23.4%，仅次于IgA肾病。2018年全国肾小球疾病横断面研究表明，华北和东北地区膜性肾病已超过IgA肾病成为最常见的原发性肾小球疾病。壮族人群发病率远高于其他民族。
从增长趋势看，膜性肾病是近年来我国发病率增长最快的一类原发性肾小球疾病。根据广东省人民医院6366例肾活检样本分析，膜性肾病病例数占比从2001-2006年的5.5%提升至2013-2018年的22.5%，增长17个百分点，远超同期IgA肾病（6.6%）、微小病变（5.8%）和局灶节段性肾小球硬化（3.4%）的增长幅度。
表1：我国原发性膜性肾病患者人数预测| 年份 | 患者人数 | 复合年增长率 |
|---|
| 2023年 | 约220万人 | — |
| 2032年 | 约270万人 | 2.5% |
病因探秘——PM2.5暴露与代谢性疾病的双重驱动
膜性肾病的高发与环境污染和代谢性疾病发病率增加密切相关。2004-2014年71151例肾活检样本分析显示，PM2.5浓度每平方千米增加10μg，发生膜性肾病的风险增加14%。工业废弃物污染暴露与膜性肾病发病率呈正相关关系。
PM2.5吸入可引起肺部炎症，导致中性粒细胞和巨噬细胞上表达的PLA2R释放到循环中，引发自身免疫反应。循环中产生的自身抗体到达肾脏，引起肾小球部位抗PLA2R抗体积聚和肾脏损伤。全基因组关联研究显示，HLA-DQA1和PLA2R1位点的遗传多样性使部分患者出现自发缓解，部分患者则出现复发模式。
代谢性疾病同样加速膜性肾病进展。2001-2018年肾活检样本分析显示，合并高血压、糖尿病和高尿酸血症的患者中膜性肾病患病率更高，且呈增长趋势。代谢性疾病可促使肾小球硬化和足细胞损伤，加重慢性肾病进展。膜性肾病患者中80%表现为肾病综合征，20%-55%有镜下血尿，20%-40%伴有高血压。
诊疗现状——利妥昔单抗一线地位确立，耐药问题突出
2021版KDIGO指南首次将利妥昔单抗纳入膜性肾病一线治疗药物。指南建议综合考虑蛋白尿、eGFR、PLA2R抗体等指标进行风险分层：低风险患者予支持治疗并随访观察；中风险可给予RTX或CNI；高风险推荐RTX或激素联合CTX；极高风险予激素联合CTX治疗。
利妥昔单抗的有效性已获多项随机对照试验证实。MENTOR试验显示RTX组24个月总体缓解率60%、完全缓解35.4%，显著优于环孢素组（20%、0%）。但STARMEN试验中激素联合CTX方案24个月总体缓解率84%，优于RTX组的58%，提示传统方案在部分人群中仍具优势。
然而，临床研究显示20%-40%的难治性患者对RTX治疗反应欠佳。RTX难治性被定义为经RTX治疗1个疗程后无临床和/或免疫学缓解。目前对于这类患者，特别是同时存在多种免疫抑制治疗抵抗的难治性患者，治疗仍然存在空白。这为新一代创新药物提供了明确的临床需求和市场空间。
投资逻辑——百亿蓝海市场，关注临床进展催化
膜性肾病领域正迎来创新药密集收获期。全球在研创新药主要围绕三类方向：新一代抗CD20单抗（奥妥珠单抗、MIL62）、其他免疫机制药物（BTK抑制剂EVER001、CD38单抗菲泽妥单抗）以及补体通路抑制剂。
MIL62是天广实开发的II型抗CD20重组人源化单抗，采用岩藻糖全敲除技术增强ADCC。临床1/2期76周随访显示，MIL62总体缓解率71.4% vs 环孢素7.7%，完全缓解率46.9% vs 0%。治疗PMN的临床3期试验已入组完成，预计2024年12月获得主要结果。
EVER001是云顶新耀拥有的新一代共价可逆BTK抑制剂，兼具强效靶向结合和高选择性。临床1b/2a期数据显示，200mg组24周总体缓解率85.7%、免疫缓解率100%；100mg组36周总体缓解率81.8%、免疫缓解率90.9%。交叉对比显示EVER001在总体缓解率和免疫缓解率方面均优于利妥昔单抗历史数据，有望成为潜在最佳药物。
建议重点关注MIL62临床3期数据读出（预计2024年12月）、EVER001临床1b/2a期长期随访数据（预计2026年1月主要结果）以及奥妥珠单抗全球临床3期结果（预计2025年12月）等关键催化剂。
