抗CD20单抗是膜性肾病治疗的中流砥柱，新一代药物正通过分子工程优化突破利妥昔单抗的疗效天花板。长城证券研究所报告指出，奥妥珠单抗探索性试验中一线治疗总体缓解率达95%，显著优于利妥昔单抗的67%。天广实MIL62采用岩藻糖全敲除技术增强ADCC，临床1/2期总体缓解率71.4% vs 环孢素7.7%，临床3期预计2024年12月读出主要结果。全球抗CD20单抗市场正从"利妥昔单抗时代"迈向"第三代抗体时代"，膜性肾病百亿市场格局有望重塑。
抗CD20单抗的迭代——从利妥昔单抗到第三代抗体
抗CD20单抗是治疗B细胞介导自身免疫疾病的核心药物。根据与CD20的结合形式和激活作用通路能力，抗CD20单抗分为两种类型：I型诱导CDC能力较强；II型诱导CDC能力较弱，但具有较强的同型黏附能力和溶酶体介导的直接死亡作用。
通过糖基化工程结构改造，可使抗体对B细胞上FcγIIIA受体亲和力增加，增强ADCC和ADCP。经过糖链修饰的全人源化II型抗CD20单抗被认为是未来发展的主流方向。
抗CD20单抗按代际划分：第一代以利妥昔单抗为代表（人鼠嵌合型I类）；第二代以奥法木单抗为代表（人源化/全人源，部分Fc段优化）；第三代以奥妥珠单抗为代表（人源化/全人源II型，Fc段糖链修饰）。在第三代抗CD20单抗中，MIL62已进入临床3期，有望成为国产抗CD20单抗的代表。
表5：三代抗CD20单抗关键特征对比| 代际 | 代表药物 | 类型 | Fc优化 | PMN临床阶段 |
|---|
| 第一代 | 利妥昔单抗 | I型、人鼠嵌合 | 无 | 已获批一线 |
| 第二代 | 奥法木单抗 | I型、全人源 | 部分 | 未布局 |
| 第三代 | 奥妥珠单抗 | II型、人源化 | 糖链修饰 | 临床3期 |
| 第三代 | MIL62 | II型、人源化 | 岩藻糖敲除 | 临床3期 |
奥妥珠单抗——罗氏领跑全球临床3期
奥妥珠单抗是罗氏制药开发的人源化II型抗CD20单抗，与利妥昔单抗等I型抗体相比具有更强的ADCC、更好的直接杀伤B细胞作用、更少依赖于CDC以及更低的免疫原性风险。
2024年发表的两项奥妥珠单抗与利妥昔单抗头对头研究证实其优势。一线治疗探索性试验中，奥妥珠单抗组12个月总体缓解率95%（20/21），显著优于利妥昔单抗组的67%（28/42），完全缓解率38% vs 14%。二线治疗中，奥妥珠单抗组总体缓解率90%，利妥昔单抗组仅38.7%。
奥妥珠单抗治疗PMN的全球临床3期试验（NCT04629248）于2021年6月启动，2023年12月入组完成（共142例），预计2025年12月获得主要结果。主要终点为104周完全缓解率。若取得阳性结果，奥妥珠单抗将成为全球首个在PMN领域获批的第三代抗CD20单抗。
MIL62——国产抗CD20单抗的差异化突破
MIL62是天广实开发的创新型II型抗CD20重组人源化单抗，采用独特的岩藻糖全敲除技术增强抗体ADCC。临床前研究显示，与利妥昔单抗相比，MIL62表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。
在自免领域，MIL62布局了原发性膜性肾病、狼疮性肾炎、视神经脊髓炎谱系疾病和系统性红斑狼疮等多个适应症。治疗PMN的临床1/2期76周随访显示，MIL62总体缓解率71.4%（35/49）vs 环孢素7.7%（2/26），完全缓解率46.9%（23/49）vs 0%（0/26）。
MIL62治疗PMN的临床3期试验（NCT05862233）于2023年6月启动，2023年11月完成入组，预计2024年12月获得主要结果，时间上领先于奥妥珠单抗。若数据积极，MIL62有望成为国产首个在PMN领域获批的新一代抗CD20单抗。
投资建议——关注MIL62数据读出与市场竞争格局
MIL62的临床3期数据是近期最重要的催化剂。若主要终点达到预设目标，将验证新一代抗CD20单抗在PMN领域的疗效优势，为后续商业化奠定基础。
市场竞争格局方面，奥妥珠单抗（罗氏）和MIL62（天广实）处于第一梯队，B007（上海医药）处于临床2/3期，Zuberitamab（博锐生物）处于临床2期。差异化方面，MIL62的岩藻糖全敲除技术与奥妥珠单抗的糖链修饰技术各有特色，临床数据将成为区分关键。
耐药市场是抗CD20单抗拓展的核心方向。20%-40%患者对利妥昔单抗无应答，新一代抗体凭借更强的B细胞清除能力有望覆盖这部分人群。同时，BTK抑制剂等差异化机制药物可能与抗CD20单抗形成序贯或联合治疗策略，共同提升PMN治疗水平。
