小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，其中70-80%的患者初诊即为广泛期，生存期极短。数十年来，SCLC治疗以化疗为主，PD-L1+化疗仅带来2个月的中位OS获益，二线及以上治疗领域存在巨大未满足需求。DLL3靶点因在肿瘤细胞表面高度、同质性表达而在正常组织中表达极低，成为SCLC靶向治疗的理想突破口。财通证券本报告系统梳理了DLL3靶点的生物学基础、全球临床进展及国内企业布局，为投资者厘清这一即将释放潜力的靶点赛道全貌。
DLL3靶点行业全景：从生物学基础到临床验证的跨越
DLL3靶点之所以能从一众SCLC靶点中脱颖而出，根源在于其独特的表达谱特征。Notch信号通路在肺神经内分泌细胞发育中起关键作用，而DLL3作为一种抑制性Notch通路配体，在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高度上调并异常表达于细胞表面。超过80%的SCLC肿瘤表达DLL3 mRNA和蛋白质，IHC显示DLL3在肿瘤细胞中具有高度同质性的细胞质和膜染色。相比之下，正常组织中DLL3仅为低水平细胞质表达，这种差异化表达模式使得DLL3成为特异性靶向SCLC细胞而不伤及正常组织的理想靶点。
SCLC治疗领域长期面临“无靶可用”的困境。与NSCLC不断取得突破性进展不同，SCLC中最常见的分子改变涉及TP53或RB1基因，这些基因在药理上被认为不可靶向。过去针对mTOR、cKIT、MET、BCL-2等靶点的临床试验均未能显示出在SCLC患者中的活性迹象。DLL3的出现打破了这一僵局——它不仅表达于SCLC，还在黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌肿瘤中表达，潜在适应症人群可望持续扩展。
Tarlatamab获批打破SCLC靶向治疗空白，OS数据亮眼
Tarlatamab（AMG 757）是安进基于BiTE技术平台开发的靶向DLL3/CD3的T细胞衔接器。其作用机制在于同时靶向T细胞的CD3和SCLC细胞表面高表达的DLL3，将T细胞与肿瘤细胞拉近至免疫突触范围内，触发T细胞介导的细胞毒性反应，诱导肿瘤细胞凋亡。2024年5月，Tarlatamab获得FDA批准用于治疗含铂化疗后复发的广泛期SCLC患者，打破了SCLC多年来无靶向疗法的空白。
从临床数据来看，Tarlatamab的1期研究（N=107）确认ORR为23%（95% CI: 15.7-32.5），DCR为51%，中位缓解持续时间为12.3个月。2期研究（DeLLphi-301）中，10mg剂量组确认ORR达40%（97.5% CI: 29-52），中位PFS为4.9个月，中位OS达14.3个月。这一OS数据放在二线标准疗法仅5.8-9.3个月的背景下，无疑是SCLC治疗领域的重大突破。值得关注的是，10mg剂量组的获益-风险比显著优于100mg组，确立了10mg作为注册推荐剂量。
表：Tarlatamab临床研究关键有效性数据对比| 研究阶段 | 治疗线数 | 样本量 | ORR | 中位PFS | 中位OS |
|---|
| Ph1（NIH） | 3+L（30%≥3L） | N=107 | 23% | 3.7个月 | 13.2个月 |
| Ph2 10mg（DeLLphi-301） | 2+L（中位2线） | N=100 | 40% | 4.9个月 | 14.3个月 |
| Ph2 100mg（DeLLphi-301） | 2+L（中位2线） | N=88 | 32% | 3.9个月 | 71%（9个月OS率） |
ZL-1310国产DLL3药物崭露头角，1期ORR达74%
再鼎医药的ZL-1310是目前国产DLL3靶向药物中临床进度最快、数据最先读出的代表品种。作为一种DLL3靶向ADC，ZL-1310通过配体-受体结合后被溶酶体内化，释放毒素交联肿瘤细胞核中的DNA，诱导细胞凋亡。2024年，ZL-1310的1期临床数据首次披露，在25例2L+ SCLC患者中确认ORR达74%（14/19例可评估患者），这一数据在数值上显著超越了Tarlatamab的2期数据。
从患者基线来看，ZL-1310的1期入组患者中位年龄67岁，ECOG PS=1占比72%，中位前线治疗线数为2线，20%患者接受过三线及以上治疗，92%患者接受过PD-1/PD-L1治疗。与Tarlatamab的1期入组人群相比（93%基线转移、36%脑转移、50%肝转移），ZL-1310的脑转移比例为28%。安全性方面，ZL-1310的3级及以上不良反应比例为40%，导致剂量减少/调整的比例为32%，但未报告导致临床终止的不良事件，CRS及其他免疫相关不良反应的发生率较低。
值得强调的是，ZL-1310的首次响应中位时间仅1.38个月（约6周），与Tarlatamab的响应速度相当。目前PFS数据尚未成熟（中位随访仅2.4周），后续2期研究的大样本数据以及PFS、OS的最终读出将是验证其临床价值的关键节点。
国内DLL3靶点布局加速，多企业多技术路线并进
除了再鼎医药的ZL-1310，国内还有多家药企布局DLL3靶点，涵盖双抗、三抗、ADC等多种药物形式。泽璟制药的ZG006是一款靶向CD3/DLL3的双抗，目前已进入1/2期临床阶段，适应症为晚期神经内分泌癌。和铂医药的HPN-328则是一款三特异性抗体（靶向ALB/CD3/DLL3），同样处于1/2期临床，覆盖小细胞肺癌和神经内分泌癌。复旦张江的FZ-AD005为DLL3 ADC，凡恩世制药的PT217为靶向CD47/DLL3的双抗。
从临床进度来看，再鼎医药的ZL-1310处于第一梯队，其他产品多处于1期或1/2期早期阶段，整体差距不大。后续的竞争焦点将集中在：（1）2期及以上大样本量的有效性验证，尤其是PFS和OS的最终数据；（2）安全性差异化，特别是CRS等T细胞衔接器类药物的典型不良反应控制；（3）前线治疗的推进速度，谁能率先在1L或2L治疗中占据标准治疗地位。DLL3靶点的竞争远未结束，双抗、ADC、三抗、CAR-T等多种技术路线的同台竞技将为SCLC患者带来更多选择。
