医药生物行业实体瘤TCE疗法专题报告一：技术路径百花齐放国内企业创新平台布局丰富-251218（54页）.pdf

1、相关研究实体瘤TCE疗法专题报告一：技术路径百花齐放，国内企业创新平台布局丰富投资要点：TCE在血液瘤中的疗效与商业化能力已充分验证，实现实体瘤中的广泛应用仍需解决诸多挑战。当前全球已获批的TCE疗法共有12款（美国获批10款，中国获批6款），其中9款用于血液瘤，仅3款用于实体瘤。TCE在实体瘤中的应用需要解决以下问题：（1）靶向肿瘤外毒性，避免TCE分子对健康组织中表达TAA的组织进行杀伤；（2）解决肿瘤微环境中T细胞浸润的缺乏；（3）调节性T细胞等免疫抑制性细胞及其产生的细胞因子引起的抑制性肿瘤微环境，导致效应T细胞耗竭等问题。非全长双抗、2+1格式设计、TCR、前药、共刺激靶点与选择性T

2、细胞靶点等设计进一步增强TCE在实体瘤的适用性。（1）Amgen与MSD非全长双抗设计在DLL3靶点中表现出突出的抗肿瘤活性：Amgen基于HLE-BiTE平台开发的DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗已成功实现铂化疗进展SCLC的获批上市；MSD的Gocatamig高剂量组在后线SCLC患者中实现较高比例的肿瘤应答，且对脑转移患者表现出差异化疗效；(2)primeprime2+1primeprime格式设计有望实现对CD3亲和力的精准调控：Xencor公司XmAb平台的（2+1”格式设计有效调控CD3靶位的亲和活性，首发管线Xaluritamig已推进至III期临床阶段，ENPP3TCE也初步在肾

3、细胞癌中实现概念验证；（3）Immunocore将TCR分子应用至TCE疗法：TCR疗法具备可靶向胞内蛋白靶点与靶点表达丰度要求低的优势，Immunocore靶向gp100-A02的KIMMTRAK已获FDA批准用于葡萄膜黑色素瘤，且有望探索皮肤黑色素瘤等适应症拓展的机会；（4）前药设计有效降低肿瘤外细胞毒性，为TCE挑战EGFR、Trop2等泛瘤种类靶点提供机会：Janux当前已在PSMA靶点与mCRCP适应症中初步验证遮蔽肽TCE的临床前景，并已布局紫杉烷类未经治的前线患者临床；Vir的VIR-5818在HER2阳性乳腺癌、结直肠癌的初步数据亮眼，后续将探索与帕博利珠单抗的联用前景；Bio

4、Alta利用TME中的酸性环境，设计了依赖pH的选择性激活TCE，EpCAMCD3TCE分子已在泛实体瘤中观察到了良好的疗效与安全性信号；（5）CD28、4-1BB、CD2等位点有望通过共刺激信号进一步提升TCE分子的肿瘤响应：RegeneronCD28双抗与PD-1联用的策略验证了CD28靶点的有效性，但出现了较大的安全性风险，而后续Janux的双遮蔽肽CD28双抗有望为CD28靶点的安全性风险提供解决方案；4-1BB目前以被作为下一代免疫疗法的关键靶点，目前已有多款CD3/4-1BB共刺激多特异性抗体进入临床阶段；CD2三抗TCEEVOLVE-104推进至临床阶段，有望解决CD28在免疫耗

5、竭T细胞表达不足的问题；（6）选择性T细胞激活靶点有望避免T细胞广泛激活带来的安全性风险：阿斯利康与LavaTherapeutics则分别开发出选择性靶向CD8+T细胞与V9V2T细胞的TCE，有望实现在保证肿瘤杀伤的同时，避免广泛激活T细胞群导致的免疫抑制与不良反应。bullet风险提示：行业政策变动超预期，市场竞争加剧风险，研发进展不及预期风险。我司为百利天恒做市商。一、TCE：血液瘤疗效与商业化能力充分验证，实体瘤应用仍有诸多挑战亟待解决（一）TCE疗法在血液瘤中充分体现了其临床价值与商业化潜力，而在实体瘤中的成功探索仍较为有限TCE疗法在血液瘤中获得成功，在实体瘤中的探索持续进行。T细

6、胞衔接器（TCE）是一类经人工设计的免疫治疗分子，通过桥接T细胞与靶细胞，引导机体免疫系统攻击肿瘤或受感染的细胞，从而触发强效细胞毒性反应。TCE通常被改造为结合癌细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上的CD3受体等靶点，形成驱动定向细胞毒性的免疫突触。基于TCE的疗法在肿瘤学领域的快速发展，当前已有多个产品获得FDA批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。CD19xCD3TCE贝林妥欧单抗在治疗B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的获批证明了该技术的临床潜力，在血液瘤中的潜力被充分发现后，TCE的研发逐步扩展到了实体瘤。然而，相较于血液瘤的TCE研发，实体瘤TCE研发尚处于初期阶段。根据Klein