2021年生物医药行业双抗药物研发分析报告（42页）.pdf

1、非 IgG 样双抗主要是以可变域或 scFvs 为构建骨架，一般没有 Fc 区域，分子量相对 IgG 样双抗更小，而这也是导致非 IgG 样双抗半衰期短的主要原因：完整的 IgG 抗体分子量约为 150kDa，通过肝脏被清除;没有 Fc 片段的抗体分子量小于 60kDa，通过肾脏被清除，肾脏清除的速度快于肝脏。此外，由于没有 Fc 结构，片段型双抗无法参与受体 Fcn结合介导的循环利用，导致半衰期较短。因此，各技术平台持续改良提升双抗的半衰期，主要通过融合 Fc 区域以及增加分子量。融合 Fc 结构区Amgen公司开发的 BiTE 是非 IgG样双抗中最早拥有上市品种的技术平台，主要是将一个抗

2、体的 scFv与另一个抗体的 scFv通过合理的linker串联成双抗。基于该平台开发的Blincyto于 2014年获 FDA 批准上市，其使患者的中位总生存期相比标准化疗延长了一倍，效果显著。然而， Blincyto 的半衰期仅有 2 个小时，患者需要频繁给药，依从性较差，因此上市后的销售表现也受到影响，2020年仅实现 3.79亿美元收入。为改善半衰期问题，Amgen在 BiTE 平台基础上发明了 Half-Life Extended(HLE)-BiTE 技术，通过将 Fc 结构融合入 BiTE 结构，大幅改良其半衰期，从 2小时延长至 44-167 小时。增加分子量，形成多聚体增加分子

3、量使其通过肝脏清除也可以延长半衰期，主要通过串联多个抗体识别区域的方式，构建“1 + 2”或者“2 + 2”结构。这种方式在增加相对分子质量的同时，还可增强抗体的效应机制，例如 TandAb。TandAb是由 Affimed 公司利用 ROCK 平台开发的一类四价双抗，该类双抗包含 4个 Scfv结构，可以同时结合两种抗原并且每种抗原有两个结合位点，具有更高效力，在研药物包括 AFM24、AFM11、AFM13等。TandAb分子量介于全分子抗体和 BiTE 之间，约为106kDa，具有比 IgG更短但比 BiTE更长的半衰期。Affimed 与 Genentech达成了 50亿美元合作，将利

4、用该平台共同开发更多新型免疫疗法。融合人血白蛋白结构区，与其他分子偶联Nanobody 首先由 Ablynx 公司开发而成，是一种单域抗体，来自于骆驼及羊驼体内的一种缺失轻链的重链抗体的可变区片段。Nanobody 可以通过接头连接从而实现多特异性结合，其优点主要是分子小、稳定性高、易于连接，小尺寸使其易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG抗体难以靶向的表位。但缺点是半衰期较短。为解决半衰期问题，Ablynx 将 Nanobody 与人血清白蛋白或白蛋白结合蛋白融合，半衰期可由几个小时延长至 2-3 周。目前 Ablynx 已经与诺华、诺和诺德、默克、艾伯维、勃林格殷格翰等多家药企达成了合作。